重磅论文：这12个标志决定你是否衰老，氢气疗法+益生菌对抗衰老

近日，顶级科研期刊Cell发布了一篇足以改写衰老教科书的重磅论文：立足过去10年的衰老研究，对原有的九大衰老标识进行了更新与完善，增加了慢性炎症、肠道微生物失调、巨自噬失活三个新的衰老标识，并分为基本标识(负面影响)、拮抗标识(低水平有益高水平有害)、综合标识(直接影响组织稳态和功能)三类：

基本标识

基因组不稳定(genomic instability)

端粒磨损(telomere attrition)

表观遗传改变(epigenetic alterations)

蛋白质稳态失衡(loss of proteostasis)

巨自噬失活(disabled macroautophagy)

拮抗标识

营养感应失调(deregulated nutrient-sensing)

线粒体功能障碍(mitochondrial dysfunction)

细胞衰老(cellular senescence)

综合标识

干细胞耗竭(stem cell exhaustion)

细胞间通讯改变(altered intercellular communication)

慢性炎症(chronic inflammation)

肠道微生物失调(dysbiosis)

从科学家在秀丽隐杆线虫中分离出第一批长寿菌株以来，衰老研究领域便飞速发展，但始终缺少一个系统性的框架。2013年，在多年研究的基础之上，一篇名为《衰老标识》(The Hallmarks of Aging)的论文应运而生，首次提出了“9大衰老标识”的概念。

2013年提出的9大衰老标识

该理论总结了不同生物衰老的共同特征，成为衰老研究领域的基石。毫不夸张地说，从此之后整个衰老研究领域基本上是在9大衰老标识的框架内展开，无论是探究导致衰老的分子机制，测量衰老程度，亦或是测试能够减缓衰老的干预手段，都不例外。

然而，随着近些年衰老研究领域涌现了许多新发现，研究人员认为需要对9大衰老标识进行更新与补充。例如，2013年该理论提出时，许多抗衰干预措施的研究都是在酵母、线虫、果蝇等非哺乳动物模型中完成，不排除在小鼠、人类身上失败的可能。

于是，提出9大衰老标识的原班人马重新集结，提出了新的12大衰老标识。它们将成为指导未来衰老研究的新框架，尤其是3个新增标识，大概率将成为未来的研究热点与抗衰靶点。

一、慢性炎症

炎症是免疫反应的“先导部队”，让我们疼痛、发红、肿胀，但在免疫反应清除了伤口处的病原体后炎症就会消失，这种急性炎症有利于维持健康。

衰老过程中，我们体内的炎症细胞因子、生物标志物(例如CRP)随之增多，导致炎症加剧。与此同时，受炎症影响免疫功能不断下降，此消彼长，最终形成慢性炎症，导致细胞衰老、器官功能衰退，引发多种疾病。

慢性炎症与疾病

慢性炎症与其他衰老标识的关系非常密切，其他衰老标识造成的紊乱是因，慢性炎症是果，如表观遗传改变、蛋白质稳态丧失都能使促炎蛋白过度表达，从而引发慢性炎症。

所有其他衰老标识引发的紊乱都可能导致慢性炎症，抗炎干预措施能够延长健康寿命与寿命

研究表明，抗炎干预可有效延长健康寿命与寿命，例如历史研究表明抑制炎症因子TNF-α就能够有效预防肌肉减少症，改善衰老大脑的认知能力。

此外在日常生活中，富含Omega-3不饱和脂肪酸、黄酮、多酚、膳食纤维的食物，姜黄素、槲皮素等补剂，以及体育锻炼等，都可有效改善慢性炎症。

二、肠道微生物

出生时，我们从母亲的产道内得到了第一批肠道微生物，然后在遗传变异、饮食、生活习惯、地理环境等因素影响下，它们渐渐形成不同的微生物群落，在营养消化和吸收、抵御病原体、产生维生素等必需代谢物等生理过程中扮演着重要角色。

肠道微生物组影响人体健康的基本机制

随着年龄增长，肠道菌群群落的结构和活动逐渐发生改变，最终导致菌群多样性降低，有益菌减少而兼性厌氧菌增多。

这些改变会导致肠道微生物失调，可能会引发肥胖、2型糖尿病、溃疡性结肠炎、神经系统疾病、心血管疾病、癌症等诸多疾病。

有助于改变肠道微生物组构成的干预方法：

窄谱抗生素：清除或减量具有某种特征的肠道细菌;

益生菌：外界引入某种被认为“更优越”的细菌，希望它们可以改变原有的生态环境;

粪菌移植(FMT)：一般需经过广谱抗生素预处理把肠道变成无主之地，再移植引入别人的菌群;

热量限制：通过引起肠道微生物组结构变化，增加肠道菌群多样性。

三、巨自噬失活

巨自噬是自噬的主要形式，可以轻松吞下各种大分子、细胞器、甚至微生物(下文巨自噬简称为自噬)。

自噬过程中，隔离膜或吞噬泡包裹住细胞质中需要回收的物质形成自噬体，然后自噬体与细胞内的溶酶体融合，溶酶体酶便可将自噬体及其内容物降解。

巨自噬过程

自噬的主要功能是备荒与维稳。

“备荒”，即面对饥饿或参与有氧运动时，自噬可以降解大分子，维持蛋白质合成和能量产生，使机体得以在恶劣环境或代谢应激状况下保全。

“维稳”，即通过自噬清除外来的病原体或错误折叠的蛋白质或者聚集物，维持身体内部稳态。

综上所述，自噬在身体健康和正常生理功能中必不可少。但随着年龄增长，自噬相关基因(如ATG5、ATG7和BECN1)表达减少，自噬能力降低，导致蛋白质聚集体和功能失调的细胞器积累，病原体清除能力下降，炎症加剧，这些因素共同加速了衰老。

研究表明，刺激自噬有助于增加模式生物的健康寿命和寿命，如小鼠口服亚精胺改善多个器官自噬能力后，寿命延长25%;绿茶、咖啡、花生、黑巧克力等食物可增强自噬……

四、12个衰老标识+8个健康标识+8个层次=衰老

衰老标识都不是孤立存在，而是牵一发而动全身，它们与8个健康标识、8个层次相互关联，具体关系如下图：

12个衰老标识、8个健康标识、8个层次之间的关系

研究人员认为，衰老与屏障完整、微扰抑制等8个健康标识的恶化有关，这种变化又会对分子、细胞器、细胞等8个层次产生影响。

总而言之，12个衰老标识、8个健康标识、8个层次彼此交织成网，共同解释了衰老过程中的一些变化。

五、氢气疗法+益生菌可对抗衰老

氢气的抗氧化特性具有多种作用，可以对抗过敏、炎症、癌症和许多其他疾病。显著的疗效、广谱有效性、没有任何安全问题，使氢气疗法成为下一代清洁且经济的治疗方法。

目前，氢气已经用于多种疾病的辅助治疗，如动脉粥样硬化、关节炎、癌症、糖尿病、中风、氧化应激、神经退行性疾病、炎症相关疾病、皮炎、胰腺炎等。

1、氢气疗法在代谢相关疾病中的应用

以糖尿病为例，研究发现，在患有 2 型糖尿病的患者中，富氢水可以改善葡萄糖和脂质代谢;氢气用于治疗 1 型糖尿病，作为胰岛素的替代品，它具有与胰岛素相似的代谢作用;此外，最近的一项研究发现，氢气可以改善 2 型糖尿病肾病以及相关症状。

2、氢气疗法在神经退行性疾病中的应用

以阿尔茨海默病为例，研究已经证明了，氢气在不同的阿尔茨海默病(AD)模型中的积极作用。例如，富氢水可以预防认知障碍、降低氧化应激(OS)水平;《美国科学院院报》上的一篇论文指出，IL-1&beta的细胞因子与阿尔茨海默病的发病有关，氢气能够选择性地清除线粒体内产生的羟基自由基，并通过清除过量的线粒体活性氧，抑制导致NLRP3激活的级联反应，从而抑制IL-1&beta和IL-18的产生。

3、氢气疗法在心血管疾病中的应用

许多基础和临床研究已经证明，氢疗法可以预防心血管疾病，改善心脏功能;氢疗法还可以防止动脉粥样硬化和心肌损伤的发展;通过吸入氢气可降低心肌梗塞的程度，而不会影响血流和血压;氢气可治疗动脉粥样硬化，并降低心肌缺血再灌注损伤(MIRI)。

4、氢气疗法在抑制肿瘤形成中的应用

氢气除了能降低抗肿瘤药物、放射疗法治疗造成的副作用外，最近的临床研究发现，每天饮用富氢水的的肝肿瘤患者，可以减少放疗引起的氧化应激，提高他们的生活水平，同时不会影响患者抗肿瘤治疗的效果。

目前在临床试验中发现，益生元已被证明能够有效地预防老年人群的特殊病理状况。在这些机制中，最重要的是抑制慢性炎症，在老年人中上调的促炎细胞因子的合成减少，如白细胞介素IL-6、IL-8和IL-10，以及肿瘤坏死因子(TNF)，增加了坏死淋巴细胞、自然杀伤细胞。

调节肠道菌群可以减少炎症反应，提高适应性免疫反应，从而对抗免疫衰老。其他机制是调节碳水化合物的降解、提高抗氧化活性、产维生素B和共轭亚油酸、调节脂肪沉积和新陈代谢、预防胰岛素抵抗等。此外，这些机制还包括改善肠道屏障功能，减少短链脂肪酸的产生，增加脂质代谢和葡萄糖稳态中重要作用的酶，限制热量摄入。此外，肠道菌群可以通过调节宿主的一些基因表达来影响宿主的衰老。

因此，肠道微生物能够调节治疗特定的年龄相关疾病，而且可以作为对抗衰老过程的治疗方案。例如，已经有研究表明，口服从健康百岁老人中分离出的双歧杆菌亚株可以改善细胞、体液和非特异性免疫功能和小鼠肠道中的免疫屏障功能。

因此，随着研究进一步深入，通过氢气疗法+调整肠道菌群，有望提高老年人的寿命，改善生活质量。

参考文章

López-Otín C, Blasco M A, Partridge L, et al. Hallmarks of aging: An expanding universe[J]. Cell, 2023.

赵学佳, 沈葹, 朱志玲,等. 氢气在疾病治疗中的应用[J]. 临床药物治疗杂志, 2021, 19(2):5.

肠道菌群在衰老过程中的作用与抗衰老的干预效果(李志明、聂超，深圳华大生命科学研究院精准健康研究所健康衰老研究中心)