新方法成功将长基因“快递”到目标细胞

记者28日从中国科学院深圳先进技术研究院获悉，该院路中华研究员团队联合北京大学第一医院教授姜玉武团队，历时5年成功攻克基因治疗领域利用腺相关病毒载体(以下简称“AAV”)高效递送长基因难题，提出名为“AAVLINK”的新型基因递送方法，成功实现了11kb(DNA片段长度单位千碱基对)长基因的安全高效递送，有望推动孤独症、癫痫等疾病的基因治疗技术发展。相关成果1月28日在线发表于国际权威期刊《细胞》。

路中华介绍，近年来，学术界和医学界采用修复、替换或抑制致病基因等基因治疗技术，为一些罕见病找到了新的治疗方法。使用基因治疗技术的关键，就是要通过特定的“快递车”将人工设计的治疗性基因“送”到目标细胞中，“就像快递车运送货物一样”。

但单个AAV“快递车”最多只能递送4.7kb基因，与孤独症、癫痫等疾病相关的致病基因都超过了这一长度，这就限制了基因治疗技术在这些领域的使用。

“我们把长基因分成两段或三段，分别装进两个或三个‘快递车’中，再给这些‘车’装上‘导航’。等到分别进入目标细胞后，这些‘车’能够很快找到对方的位置，高效连接到一起，拆分的基因片段就能完整地发挥作用。”路中华说。

研究团队通过“AAVLINK”策略，将长基因分成两段或三段，分别装进两个或三个AAV“快递车”中，再给“快递车”装上“导航”。等进入细胞后，这些“快递车”能快速找到对方，让拆分的基因高效连起来，并表达出完整的功能。

研究表明，该技术在多种细胞中能够高效重构大片段基因，且不产生截断蛋白，重组效率显著优于传统方法。动物实验显示，该技术成功重构并恢复了孤独症致病基因Shank3和癫痫致病基因SCN1A的完整功能，有效改善了相关模型小鼠的行为和癫痫表型。

此外，团队还构建出AAV长基因递送载体工具库。该平台涵盖了5种基因编辑工具，193个长度超过4kb的人类致病长基因，实现超过11kb的长基因高效重组与递送。