氢气治疗抑郁性焦虑症的研究

【背景介绍】

抑郁性焦虑症是指因长期抑郁导致出现的焦虑症，对患者身心健康的危害较严重，临床症状需要从抑郁和焦虑表现的两个方面综合判断。

焦虑表现如经常莫名的紧张、焦虑不安;易激动，对一些小事而大发脾气、耿耿于怀;注意力不集中，记忆力下降;伴发躯体症状(睡眠障碍：早醒、失眠、多梦;消化道症状：食欲差、恶心、呕吐;其他：呼吸困难、冒冷汗、尿频尿急、头晕、心悸等)。

抑郁表现如表情愁苦、不愿与人交谈、不愿谈自己的病;活动少、反应缓慢;与典型的抑郁症比较有明显区别，自责、自罪者少见;伴发躯体症状和焦虑表现类似。

【抑郁性焦虑症的评估】

QOL(quality of life)中文译为生存质量、生活质量。在评价干预措施治疗抑郁症疗效中的应用十分广泛，已经成为疗效评价体系中重要的指标。人们在关注抑郁患者抑郁症状改善的同时，也关注抑郁症患者生活质量的提高，关注抑郁症患者在心理领域、生理领域、社会领域等方面的改善。

根据病情发展和研究需要，一般配合CFS(Chalder Fatigue Scale，Chalder 疲劳量表)、CES-D(The Center forEpidemiologic Studies Depression Scale，流调中心抑郁量表)、PSQI(the Pittsburgh Sleep Quality Index，匹兹堡睡眠量表)、ESS(Epworth Sleepiness Scale，艾普沃斯嗜睡量表)等，综合评价患者病情。

【氧化应激与抑郁性焦虑症】

氧化应激指活性氧 (ROS) 和活性氮 (RNS) 产生过多，抑制内源性抗氧化系统的活性。主要受ROS和RNS影响的细胞生物分子是蛋白质、脂质和DNA。ROSs包括超氧阴离子(.O₂-)、羟自由基(.OH)和过氧化氢(H₂O₂)等;RNS包括一氧化氮(.NO)、二氧化氮(.NO₂)和过氧化亚硝酸盐(.ONOO-)等。

人体存在两类抗氧化系统，一类是酶抗氧化系统，包括超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)等;另一类是非酶抗氧化系统，包括麦角硫因、维生素C、维生素E、谷胱甘肽、褪黑素、α-硫辛酸、类胡萝卜素、微量元素铜、锌、硒(Se)等。

大脑的代谢率很高，产生大量的活性氧和氮物质，导致氧化应激增加【1】。氧化应激和脂质过氧化的增加引发了级联反应促炎信号，导致炎症。研究发现当氧化环境、炎症、蛋白质聚集的稳定状态受到破坏，会导致神经元死亡，这种损伤会引起认知障碍。因此，慢性氧化应激、炎症反应，可能导致中枢神经系统功能恶化【2-4】。

【氢气对抗氧化应激的机制】

临床研究表明，富氢水 (HRW) 可降低代谢综合征患者的氧化应激标志物浓度【5、6】，可以改善2型糖尿病患者的脂质和葡萄糖代谢【7】，可改善糖尿病患者的线粒体功能障碍线粒体肌病，并减少多发性肌炎/皮肌炎患者的炎症过程【8】。

一些研究发现，氧化应激与慢性阻塞性肺疾病、宫颈癌患者的生活质量有关【9】。在宫颈癌患者的肿瘤治疗过程中，补充抗氧化剂能提高生活质量【10】;接受肝肿瘤放疗的患者，通过富氢水(HRW)治疗，可降低氧化应激，改善QOL评分【11】。

一项研究发现，健康人在持续几小时的工作压力、认知负荷影响下，会导致氧化应激增加【12-15】，这说明预防日常工作、生活压力引起的氧化应激损伤，有助于维持生活质量、并改善衰老造成的影响。因此，连续摄入富氢水(HRW)可能会减少氧化应激的积累，提高QOL评分。

【临床试验】

本次试验采用双向交叉设计的双盲、随机、安慰剂对照研究，调查每天饮用600毫升富氢水(HRW)，连续4周，对成年患者生活质量的影响，使用问卷调查(包括睡眠、疲劳、情绪、焦虑和抑郁)、自主神经功能测试、高级认知功能测试。

本次试验，共有31名20至49岁的患者参加，排除标准包括：慢性病史;长期服药或使用补充维生素;轮班工作;怀孕;BMI≤17或≥29 kg/m2;食物过敏;吸烟史;或过量饮酒史≥60g/天。

轮班工人被排除在外，是因为在早餐和晚餐时供水，轮班工人的时间不规则。此外，轮班工人的精神和身体状况会受到前2天轮班工作的极大影响，这会影响其中使用的问卷所获得结果。在每次试验之前，参与者被要求不要饮酒，因为饮酒会带来身体状况波动。

本次试验按照国家立法和世界医学协会涉及人类受试者的医学研究伦理原则守则(赫尔辛基宣言)进行，并在UMIN临床试验登记处注册。研究方案经大阪市立大学健康科学创新中心伦理委员会批准，所有参与者均提供了参与研究的书面知情同意书。

如下图所示，本试验采用双向交叉设计的双盲安慰剂对照研究。

患者以双盲方式，随机接受铝袋中的富氢水(标为HRW)(氢气浓度0.8-1.2 ppm，300 mL/袋或安慰剂水(标为PLW)，不含氢气的矿泉水。

每天两次，持续 4 周。15 名参与者首先饮用PLW，然后饮用HRW;其余 16 名参与者首先饮用HRW，然后饮用PLW。每天在早餐和晚餐时饮用，5分钟内喝完，每日记录早餐和晚餐的水摄入量。

根据之前的研究【5、7、12】，在HRW和PLW之间，提供了4周的清除期。在每个试验开始前一天，患者被告知在21:00之前完成晚餐，并被要求禁食一夜，以避免饮食造成血液样本中测量参数(炎症、氧化应激标志物)浓度的影响。

次日09:00，患者在确认已戒酒、于21:00前完成晚餐并禁食过夜后完成问卷调查;09:30测量自主神经功能;09:45进行认知功能测试;10:00采集血样。在两个4周的试验期之前和之后，每位患者总共进行了四次这些测量。 从每次测试前24小时(测试日的前一天)开始，参与者被告知不要饮酒或进行剧烈的身体活动，并遵循他们的正常饮食、生活习惯和睡眠时间。在为期4周的PLW或HRW试验期间，使用计步器测量参与者的每日日间活动(体力消耗量)，参与者每天记录饮酒量和PLW或HRW摄入时间、身体状况(例如，疼痛、疲倦和焦虑)、睡眠时间等。

在试验期间，排除了5名患者，原因是花粉过敏、因感冒而长期用药、HRW或PLW摄入量不足。最终分析了26名参与者的数据(13名女性，13名男性;平均年龄34.4 ± 9.9 岁 ;平均体重指数21.5 ± 2.6kg/m2)。在所有参与试验的患者中，口服HRW和PLW均未观察到副作用。

试验结果如下图所示：

生活指标

统计发现，在富氢水(HRW)干预后，K6(评估情绪和焦虑)、CFS(Chalder 疲劳量表)和PSQI(匹兹堡睡眠量表)的分数在 4 周干预期后显著下降。

如上图所示，用于评估情绪和焦虑的K6量表，在富氢水(HRW)干预期间，改善明显优于普通矿泉水(PLW)。

自主神经功能

根据表1(table1)数据统计，在富氢水(HRW)干预后，LF数值，要明显低于普通矿泉水组(PLW)(HRW=426,PLW=504)。

如上图所示，在HRW干预中，LF的变化率(后/前)也显著降低。

认知功能

测试发现 ，HRW干预后，患者反应速度测试成绩，明显快于干预前(干预前0.83，干预后0.73);而普通矿泉水未见此变化(干预前0.75，干预后0.78)。

血清指标，在富氢水(HRW)干预前后，未见显著变化。

如上图所示，记录了试验期间，每日卡路里消耗和体力活动量，HRW和PLW之间没有显著差异;同时，在HRW和PLW给药条件之间，刚醒后和睡前疲劳的视觉模拟量表评分(VAS-F of wake-up，VAS-F of bedtime)、睡眠时间、身体状况和特殊事件评分上具有可比性，这样验证了试验期间，患者严格遵守了试验关于饮食、作息等方面的要求。

【结果讨论】

研究结果表明，HRW干预的4周，提高了患者的生活质量，改善了焦虑情绪，降低了休息时交感神经系统的活动。本研究提供了新的发现，即HRW不仅改善身体状况，还能影响情绪、焦虑和自主神经功能。 HRW的优势之一，是能够穿过血脑屏障，具有降低大脑氧化应激的潜力。

先前动物实验发现，大脑中的氧化应激标志物——丙二醛水平比血液(血浆)中的水平高约4.8倍【16】。实验结果表明，HRW可有效减少日常生活中大脑中的氧化应激积累，维持中枢神经系统的活动和防止生活质量的下降。

在本研究中，HRW干预的4周后，患者的情绪和焦虑水平得到改善。社交恐惧症【17、18】、抑郁症【19】、焦虑症【20、21】等神经精神疾病，已被证明与氧化应激增加有关。神经炎症也与疲劳、情绪、焦虑和睡眠有关。在动物实验中，HRW干预成功地抑制了抑郁样行为【22】，本研究也发现HRW干预4周，能有效控制此类行为，通过减少氧化应激产生负面情绪和中枢神经系统炎症。

越来越多的证据表明，神经元中的氧化应激和炎症，与许多神经和神经精神疾病的病理表现有关，因此，服用HRW有助于缓解这些疾病的症状。

在本研究中，认知功能测试中，反应速度测试在HRW干预后得到改善，这表明通过摄入HRW，减少大脑中的氧化应激，提高认知任务的表现。

生活压力和工作压力，可以增强交感神经过度活跃，促进氧化应激，并促进促炎细胞因子的产生【23-25】。因此，自主神经功能与氧化应激和炎症密切相关。本研究中，患者在静息状态下交感神经系统活动减弱，证明长期服用HRW后，炎症和氧化应激减少。

【研究结论】

对成年患者进行连续4周的HRW干预，可以改善情绪、焦虑和自主神经功能，这表明HRW是提高生活质量、改善抑郁焦虑、和保持身体健康的有效方法。在今后的试验中，应着重关注氢气干预在长期处于压力环境下，对慢性疲劳综合症患者生活质量的改善。

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