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氢气治疗自闭症的疗效分析

时间:2022-11-01 15:06 来源:互联网
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摘要

根据中国残疾人联合会保守估计,我国0至20岁以上的自闭症患者约有500万。自闭症的病因目前还不清楚,其病理生理学机制亦十分复杂。目前,学者们的广泛认为,氧化应激在孤独症的病理生理机制上有重要作用。

研究发现,自闭症的一些症状是由氧化应激导致的【1】。例如:自闭症患者的尿液中,氧化应激标志物水平高于对照组,其水平与自闭症的严重程度正相关【2】;自闭症患者的脂质过氧化水平增加[1-7],自闭症儿童对氧化应激的易感性高于对照组【3】,一些自闭症儿童的还原型谷胱甘肽总水平降低,而活性氧和氧化型谷胱甘肽水平升高,谷胱甘肽S移换酶(glutathione S-transferase,GST)和过氧化氢酶的活性水平降低【4】。(谷胱甘肽S移换酶是一组与肝脏解毒功能有关的酶,过氧化氢酶存在于红细胞及某些组织内的过氧化体中,它的主要作用就是催化H₂O₂分解为H₂O与O₂,使得H₂O₂不与O₂在铁螯合物作用下反应生成有害的-OH)

氢气在预防氧化应激【5】方面两个优点。首先,它能减少羟基自由基;其次,氢不与其他活性氧物质发生反应。据报道,氢对某些疾病具有治疗效果,例如肝损伤【6】,预防动脉粥样硬化【7】等,同时,有人提出氢可以减轻自闭症的一些症状【8】。

第一章:自闭症和氧化应激的关系

美国学者Colin A. Heberling等人【9】提出了一个氧化应激和自闭症的关系模型。首先,氧化应激引起硫代谢异常;其次,引起肠道细菌异常或细菌过度生长;最后,由此引起肠道通透性增加,使有毒物质透过肠道进入血液系统,再突破血脑屏障影响大脑发育。整个过程如下图所示。

为了揭示自闭症可能的发病机制,在通过血清、尿液检验,寻找可靠的ASD生物标志物的研究中,有证据表明ASD患者在转甲基化和转硫代谢途径方面存在缺陷,这与含硫氨基酸(蛋氨酸、半胱氨酸)的代谢有关【10、11】。

甲基化和转硫途径

与对照组相比,ASD患者代谢物腺苷和 SAH(S-腺苷高半胱氨酸)含量升高,蛋氨酸、SAM(Sadenosyl 蛋氨酸)、高半胱氨酸、胱硫醚和半胱氨酸含量减少。分析结果表明ASD患者的SAH和腺苷存在代谢瓶颈,氧化应激被认为是主要原因。

这种代谢缺陷会造成一系列危害。半胱氨酸是产生谷胱甘肽生产的物质之一,谷胱甘肽是人体的天然抗氧化剂,也是体内有毒重金属代谢的主要参与者。ASD患者中谷胱甘肽的含量减少,表明存在氧化应激。所以,ASD患者更容易受到有毒重金属的影响。试验也发现,ASD患者尿液样本中的汞含量明显低于对照组,证明了毒重金属代谢功能受损【12】。

ASD患者对外来有毒物质,尤其是酚类化合物的解毒能力也存在缺陷。例如退烧、止痛药扑尔敏(主要成分是对乙酰氨基酚),其代谢需要将硫酸盐转移到外源性化合物上。硫酸盐的合成需要半胱氨酸,而ASD患者体内半胱氨酸水平低于正常人。因此,氧化应激也是导致这种损害的原因。

综上,ASD患者更容易受氧化应激影响、造成有毒重金属、酚类化合物的代谢功能受损。

在另一项研究中,双歧杆菌和乳酸杆菌菌株被证明具有抗氧化作用,双歧杆菌的作用比乳酸杆菌的作用更大【13】。双歧杆菌数量减少,会导致对氧化应激的敏感性增加,从而使硫代谢不足,并增强脱硫弧菌的生长(因此甚至更多地抑制双歧杆菌的生长),这种变化也会引起有害菌种入侵。

第二章:氢气对神经系统性疾病治疗作用

各种研究都强调了氢气通过降低氧化应激(OS)水平发挥其积极作用【14】。有许多方便有效的氢气给药途径,例如吸入氢气、口服富氢水 (HRW)、注射富氢生理盐水(HS) 、直接作用于患处(如淋浴、滴眼液等)【15】。

氢气对不同急性神经元疾病的有益作用

在安全性方面。吸入氢气不会影响血压、身体酸碱度、体温等生理指标,几乎没有副作用,因为它只与会•OH等自由基发生作用。

1、氢气对人类神经退行性疾病模型的影响

氢气可清除ROS自由基,在减轻许多组织和器官(包括心脏、大脑和肺)的炎症方面极为有效【16】。富氢水因其抑制炎症反应、减轻神经元凋亡的功能,被广泛研究【17】。

帕金森病(PD)是由大脑中多巴胺能神经元(dopaminergic neuron)细胞大量死亡导致的,也是继阿尔茨海默病(AD)之后,排名第二的神经退行性疾病。它由两种机制导致,一是过度的氧化应激(OS),二是泛素-蛋白酶体系统的异常。泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system, UPS)是细胞内蛋白质降解的主要途径,参与细胞内80%以上蛋白质的降解【18】。多巴胺本身是一种促氧化剂,当多巴胺能细胞暴露于高水平的ROS中,在神经元细胞中,异常的泛素-蛋白酶体系统经会诱导不溶性α-突触核蛋白的积累,最终导致神经元细胞死亡,而氢气可以逆转这种影响。

氢气对各种疾病作用的试验

阿尔茨海默病(AD)是最常见的神经退行性疾病,其特征是不规则的β-淀粉样蛋白 (Aβ)和tau聚集【19】。各种研究已经证明了,氢气在不同的阿尔茨海默病(AD)模型中的积极作用。例如,富氢水可以预防认知障碍、降低氧化应激(OS)水平【20】,同时观察到氢水能缓解束缚应激后海马齿状回神经增殖抑制;在脑室内注射Aβ(1-42) 老年性痴呆动物模型中,通过含氢生理盐水治疗,发现学习和记忆障碍减轻、Aβ减少、神经炎症减轻,同时观察到氢水能抑制脂质过氧化和炎症介质,如IL-6和TNF-α【21】。氢气这种保护作用,是由于激活了c-Jun n末端激酶(JNK)和核因子κB (NF-κB)通路【22】。一项对痴呆症小鼠模型的研究发现,氢水降低了氧化应激(OS)水平,防止了记忆、认知能力的下降,同时增加了小鼠的寿命。

2、氢气对自闭症、脑瘫、智力迟缓的治疗作用

脑部病变是自闭症、脑瘫、智力迟缓和其他各种障碍发展的关键因素【23】。围产期窒息是造成新生儿脑损伤的主要原因之一,吸入氢气可减少新生儿缺氧引起的神经元凋亡【24】。

氢气还可以刺激能量代谢以减少神经元损伤。例如,它可以上调FGF21的表达【25】。一项研究表明,利用七氟醚,导致小鼠出现类似于自闭症的异常社会行为【26】,而氢气体处理,消除了小鼠中由七氟醚引起的氧化应激的增加,从而改善了自闭症相关症状。

3、氢气对其他神经系统疾病的治疗作用

大量研究表明,中枢神经系统疾病的发生率很高,例如视网膜缺血【27】。使用含氢滴眼液,可抑制OH的增加,减少氧化应激(OS)导致的细胞凋亡对视网膜造成的损害,保护缪勒氏细胞(在维持视网膜的结构和功能中起着重要作用)、星形胶质细胞、小胶质细胞等免受氧化应激(OS)带来的影响。

在发展中国家,脑外伤、脊髓损伤,每年会导致大量数患者死亡和残疾。氢气可以保护脑外伤引起的神经元细胞死亡,这是因为吸入氢气可防止氧化应激(OS)产物的生成,并提高内源性抗氧化剂(SOD 和 CAT)在脑组织中的酶活性,起到保护作用【28】。另外,氢气治疗也能预防脑部脓毒症和LPS炎症【29】。

第三章 氢气用于自闭症治疗的动物实验

自闭症谱系障碍 (ASD) 是一种神经发育障碍,伴有持续的社交(SIs)障碍、沟通障碍、重复刻板行为、更高的焦虑水平等【30、31】。越来越多的研究表明:自闭症的发生和脑部炎症致有关,自闭症患者表现出神经炎症、炎症反应失调和免疫异常的特征,这些特征不仅能在围产期观察到,而且各年龄段自闭症患者中,都能观察到【32】。解剖学证据也表明:自闭症谱系障碍患者,大脑的某些区域存在神经炎症,进一步的分析表明存在强烈的免疫反应.

动物实验表明,母体免疫激活可以显著改变后代的行为,出现社交障碍和其他类似自闭症的行为【33】。同时,实验还发现免疫失调,这证实了将围产期感染与自闭症联系起来的临床证据。由此,通过抗炎治疗和抗氧治疗,可以显示改善自闭症患者的症状【34】。

氢分子抗氧化、抗凋亡和抗炎作用【35】。氢气可以通过吸入、注射富氢盐水 (HRS) 或口服富氢水 (HRW)进入人体,氢分子很容易透过血脑屏障、到达大脑等药物难以到达的器官。基于自闭症免疫系统的失调和氢的抗炎特性,来自中国河北医科大学的研究团队,研究旨在使用母体丙戊酸(VPA)暴露的小鼠模型,研究氢气对自闭症样行为的潜在影响。

实验选用30只雌性和15只雄性小鼠(体重20-25 g),置于温度(22℃)、湿度(60%)一致,12小时光/暗循环,小鼠可以随意获取食物和水。12.5天后,将30只怀孕的雌性小鼠分成5组,第1组小鼠仅注射生理盐水(标为NAV组),第2至第5组,先通过丙戊酸(VPA)诱导出现自闭症症状。之后,第二组提供不含氢的普通水(标为VEH组),另外三组在不同阶段提供富氢水。其中,产后第1天~21天为一组(标为PHV 组),产后13~21天为一组(标为PVS 组),产后13~42天分为一组(标为PVL)。然后,在产35~42天进行测试。

1、OFT测试中,出现了明显的焦虑症状(图A、图E);

2、NSF测试中,出现了食欲减退的症状(图C、图G);

后代小鼠经过通过富氢水酸(HRW)干预后,

1、OFT测试中,没有出现明显的焦虑症状(图B、图F);

2、NSF测试中,食欲未见明显改变(图D,图H)。

综上,研究团队认为:母体经过富氢水干预后,减少了后代小鼠因自闭症引发的焦虑症状。

进一步的分析表明:

1、富氢水干预,逆转了后代小鼠的过度敏感症状

如上图所示,这种逆转在雌性和雄性小鼠身上,都得到了体现。

2、富氢水干预,改善了后代小鼠的社交障碍,且在雌性和雄性小鼠身上,都得到了体现。

3、富氢水干预,阻断了后代小鼠的炎症反应

如上图所示,富氢水干预后,逆转了白细胞介素-6(IL-6)(图A、图D)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)(图B、图E)的血清水平升高;同时,对脑源性神经营养因子 (BDNF)(图C、图F)没有产生任何的不利影响。

综上,研究团队认为考虑到氢气临床试验中,没有毒性作用报告,安全性高、使用简单,氢气干预应作为未来预防和治疗ASD的潜在新方法进一步研究。

第四章 氢气治疗自闭症的临床试验

正常情况下,人体内的氧化-抗氧化系统之间存在平衡。当这种平衡被破坏,氧化损伤就会出现,导致炎症反应、蛋白质羰基化、DNA 损伤和脂质过氧化【36、37】。

关于氧化应激在精神类疾病中存在的证据越来越多,例如自闭症、双向情感障碍等等【38、39】。活性氧 (ROS) 的产生和代谢,在病理生理学中起重要作用【40】。研究发现,患者体内抗氧化系统核心,谷胱甘肽和还原型谷胱甘肽水平、抗氧化酶活性均低于健康人。

氢气是一种无色无味的气体,具有快速扩散、并通过脂质膜进入细胞的能力,因此很容易渗透到细胞中的线粒体和细胞核等细胞器。它还很容易穿过血脑屏障,这有助于进入目标器官,并直接作用于患处。另外,也未见不良反应的相关报道【41】。氢气通过与羟基自由基反应,保护大脑免受继发性氧化损伤【42】。

另外,在自闭症患者中,发现线粒体功能受损【43】。氢气能够保护线粒体和细胞核DNA免受羟基自由基的伤害,防止抗霉素治疗后线粒体膜电位下降【44】。一项随机对照试验表明,富氢水可减少线粒体肌病患者的线粒体功能障碍和炎症反应【45】。这些都为氢气用于自闭症的康复治疗,提供了理论支持。

根据中国残疾人联合会保守估计,我国0至20岁以上的自闭症患者约有500万。自闭症的病因目前还不清楚,其病理生理学机制亦十分复杂。

相对于其他神经变性疾病,自闭症患者的大脑要发育得较差,由此导致了氧化应激损害的风险。因为他们大脑的不成熟的抗氧化系统,不足以保护由增多的活性氧引起的损害。

自闭症患者存在脑组织发育障碍,神经细胞产生过量活性氧(ROS)自由基,超出了其过氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的清除能力,最终造成组织炎症。

由于大脑的脂肪酸浓度高,氧需求高,抗氧化物浓度低和氧化还原活性铁的有效性高,因此脑和血脑屏障对氧化损害更敏感。临床和实验室检查,也发现自闭症患者存在血脑屏障的缺损。研究发现,氧化应激导致血脑屏障的脑网状结构受损,在孤独症中,常报道睡眠障碍、易惊醒等,这是网状结构功能失调的表现。

由于血脑屏障存在,药物不易从血液中进入脑实质中,这也是药物对自闭症效果有限的原因。2021年,深圳大学的何前军教授和南方医科大学喻志强教授,合作研究发现:氢气可以很容易地穿过血脑屏障,迅速地进入脑组织。

目前,国内多家医疗机构,已经开始了将氢气用于自闭症儿童康复的临床试验。如魏佑震教授团队(上海市东方医院),济南市第二妇幼保健院儿保科孤独症训练中心等【46】。

2022年10月,由山东省启元慢病康复研究所立项的《自闭症儿童综合利用“氢+”调理真实世界数据研究》,得到了山东大学附属齐鲁医院,山东省第一医科大学第一附属医院(山东省千佛山医学),山东省立第三院等单位的支持,专业的临床医生来进行项目观察和分析【47】。

未来,氢气干预有望成为自闭症康复治疗的一种新手段。

结论

氢气具有许多生物学特性,其抗炎症、抗氧化和抗凋亡机制的特性,使其成为多种疾病的有力的候选治疗方案。未来,研究重点应放在氢气的剂量、给药方式、药代动力学、生物学等方面,以促进临床应用。

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【46】济南医院:“氢气吸入”,自闭症儿童的新选择.济南医院微信公众号

【47】关于征集参与《自闭症儿童综合利用“氢+”调理真实世界数据研究》机构的通知.山东省启元慢病康复研究所

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