艾思瑞健康大讲堂：吡非尼酮治疗心肌肥厚的潜力值得期待

【导读】

近年来，高血压、瓣膜性心脏病、冠状动脉粥样硬化性心脏病等心血管危险因素的发病率逐年上升，导致应激性心力衰竭和心肌梗死后心力衰竭的发病率和死亡率较高。

研究证实心室重构是心力衰竭的基本病理机制，其主要特征包括心肌细胞病理性肥大、心肌细胞凋亡、心肌间质成纤维细胞增殖和纤维化。目前对炎症反应和心血管疾病的研究表明，在各种心血管疾病的发生发展过程中，观察到各种炎症因子的过度释放，并伴有炎症细胞的浸润，在动脉粥样硬化的进展、发病过程中起重要作用。

吡非尼酮(以艾思瑞 为主要代表药物)是目前获批用于治疗特发性肺纤维化的主要药物之一。它用于改善轻度至中度肺纤维化患者的肺功能，降低死亡率并延长无进展生存期。吡非尼酮通过多种机制发挥抗纤维化作用，包括下调转化生长因子β(TGF-β)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)的表达，抑制炎症反应，减少肌成纤维细胞。然而，吡非尼酮对心脏肥大的保护作用此前未见报道。

【研究进展】

来自南昌医学院第一附属医院的专家组成的研究团队，在《Bioengineered》发表了研究报告，旨在探讨吡非尼酮治疗心脏肥大的潜在药理作用。

【研究设计】

研究团队选用40只雄性C57BL/6小鼠，将它们分为4组，分别是

对照组：生理盐水;

ISO组：对动物进行皮下注射异丙胺醇(ISO),(5mg/kg/day)7 天;

吡非尼酮组：小鼠灌胃吡非尼酮14天;

螺内酯(SPI)组：小鼠灌胃SPI14天。

实验设计

【研究结果】

结果一：吡非尼酮可以改善异丙胺醇 (ISO)诱导的心脏重量增加。

研究团队首先检查了每只动物的心脏和体重，心脏体重指数(图a)在ISO组从2.83 mg/g显著增加到3.46 mg/g，而吡非尼酮降低到2.92 mg/g, SPI降低到2.85 mg/g。

此外，ISO组的LV体重指数(LVWI)(图b)从2.65 mg/g大幅提高到3.32 mg/g，然后分别被吡非尼酮和SPI抑制到2.79 mg/g和2.69 mg/g。这些数据表明，ISO诱导的小鼠心脏重量增加被吡非尼酮抑制。

结果二：吡非尼酮降低小鼠左心室壁厚度，增加左心室容积。

超声心动图进一步检查心肌组织形态，对照组、ISO组、吡非尼酮组、SPI组LVAWd分别为1.43、1.85、1.56、1.47 mm。经ISO测定，lvaw由2.53 mm升高至3.25 mm，然后分别下降至2.78 mm和2.47 mm。

此外，ISO组的LVPWd从1.25 mm增加到1.86 mm，然后使用吡非尼酮和SPI显著降低到1.39 mm和1.33 mm。对照组、ISO组、吡非尼酮组和SPI组的LVPWs分别为2.51、3.23、2.6和2.78 mm。对照组、ISO组、吡非尼酮组和SPI组LVEDV分别为218.32、142.6、200.6和209.8 μL，经吡非尼酮和SPI处理后分别为26.3 μL和33.6 μL。这些数据表明，ISO处理小鼠左室壁厚度和左室容积的改变被吡非尼酮逆转。

结果三：吡非尼酮可降低ISO诱导小鼠心肌损伤标志物水平。

研究团队用全自动生化分析仪检测血清中心肌损伤标志物水平。CK-MB的血清水平(图a)由ISO显著提高到1032.6 U/L，再由吡非尼酮和SPI分别下降到365.7 U/L和256.8 U/L。对照组、ISO组、吡非尼酮组和SPI组血清中ALT浓度(图b)分别为135.2、453.6、217.5和188.6 U/L。

此外，LDH的释放(图c)由305.8 U/L提高到1236.6 U/L，然后分别被吡非尼酮和SPI降低到568.9 U/L和423.5 U/L。这些结果表明，吡非尼酮可抑制ISO诱导小鼠心肌损伤标志物的水平。

结果四：吡非尼酮抑制了ISO诱导小鼠心肌组织中JAK-2/STAT-3信号通路的激活。

研究发现JAK/STAT信号通路在心肌肥厚进程中被激活。通过Western blotting检测JAK/STAT信号通路中关键蛋白的表达水平发现，在ISO组中p-JAK-2/JAK-2和p-STAT3/STAT-3的表达水平显著提高，但被吡非尼酮和SPI大大抑制。说明吡非尼酮对ISO诱导小鼠心肌组织中JAK-2/STAT-3信号通路有抑制作用。

【研究结论】

数据表明，吡非尼酮可以显著逆转ISO刺激小鼠造成的心脏体重指数、左心室(LV)体重指数、左心室壁厚度、左心室体积下降和血清CK-MB、AST和LDH水平升高。此外，吡非尼酮可以抑制JAK-2/STAT-3信号通路的激活，减轻ISO诱导小鼠心肌肥厚和心肌炎症反应。因此，吡非尼酮(以艾思瑞为主要代表药物)的抗炎作用和治疗心肌肥厚的潜力值得进一步探究。

【参考文献】

Chen Z, et. al. Pirfenidone attenuates cardiac hypertrophy against isoproterenol by inhibiting activation of the janus tyrosine kinase-2/signal transducer and activator of transcription 3 (JAK-2/STAT3) signaling pathway. Bioengineered. 2022 May;13(5):12772-12782. doi: 10.1080/21655979.2022.2073145.