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研发里程碑:慧宝源生物在研抗乙肝新药克来夫定(L-FMAU)中国III期临床试验申请获批

时间:2021-11-16 17:36 来源:互联网
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慧宝源生物欣然宣布,2021年11月中国国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心(CDE)批准了慧宝源生物于2021年8月18日申请的在研新药克来夫定(L-FMAU)开展针对慢性乙型肝炎(HBV)的III期临床研究—标志着慧宝源生物正在推进的肝病临床研究获得又一重要里程碑。

L-FMAU是慧宝源生物自耶鲁大学引进并获得抗乙肝大中华地区独家许可权,依仗慧宝源生物技术顾问委员会主任郑永齐院士(慧宝源生物创始人周骅博士耶鲁实验室导师)及周博士作为参与全球第一款(first-in-class)抗乙肝病毒药物拉米夫定研发人之一,深谙抗乙肝药物药理及极限的背景致力把L-FMAU开发为新一代具功能性治愈潜力的乙肝best-in-class新药。慧宝源生物坚持引进、吸收、再创新的研究策略,获得世界顶级学府耶鲁大学授权后,继续从成药性及实用方面深入研究,获得了新的突破和进展。

HBV感染呈世界性流行,据WHO报道,全球约有2.57亿慢性HBV感染者,全球每年约有88.7万人死于HBV感染相关疾病。中国肝硬化和HCC患者中,由HBV所致者分别为77%和84%。据估计,目前中国一般人群HBsAg流行率为5%-6%,慢性HBV感染者约7,000万例,其中CHB患者约2,000万-3,000万例。目前已上市药物均难以达到乙肝功能性治愈,因此各种机制的药物仍处在临床阶段,以求找到突破性疗法,但多数处于I期或II期临床阶段,尚未有药物获批。

L-FMAU是耶鲁大学郑永齐院士实验室发现的人工合成的β-L构型核苷类似物,与多数NAs不同,L-FMAU在细胞内磷酸化为克来夫定-5’-三磷酸盐(CLV-TP),并与逆转录启动蛋白靶向结合,非竞争性地抑制HBV复制,且不被掺入HBV DNA链中,并不参与线粒体DNA和细胞核DNA链复制。因此,L-FMAU与其他NAs的作用机制不同,对HBV DNA复制形成病毒基因组的所有过程,包括起始、聚合、延长等各阶段都有抑制作用,从而抑制cccDNA形成。

除抑制病毒复制和降低cccDNA拷贝数外,慧宝源生物还发现L-FMAU对肝细胞免疫相关基因也有一定的调节作用,可以改变细胞微环境、重启机体自身免疫及诱导细胞凋亡。鉴于L-FMAU抗病毒和免疫重启双重调节机制,慧宝源生物设计了脉冲给药方式,以期达到患者停药后持续病毒抑制,乃至部分患者达到功能性治愈的目的。

L-FMAU主要有如下两方面的开发价值:1、可实现部分患者长期停药,解决患者长期服药的依从性问题及长期服用NAs肾功能受损的风险;2、脉冲式给药可在一定程度上充分发挥其免疫重启优势及进一步的cccDNA/HBsAg清除能力,同时避免和解决L-FMAU长期连续用药的劣势;有望实现部分患者达到功能/临床治愈远期目标的潜力,给患者提供更优的治疗方案。

回应此次里程碑,周博士表示:

“当年我在耶鲁大学跟老师郑院士学习药理学,从参与全球第一款抗乙肝病毒药物拉米夫定研究开始就立志为解决在肝病领域的临床需求而努力;L-FMAU中国III期临床试验申请获批对我们团队是很大的鼓舞。综合各方面的研究资料分析,也让我们看到此药同时在病毒靶点及细胞靶点的协同作用,很有特点。我们希望在后续的临床试验中能够验证通过抗病毒和免疫调节双重机制有望实现功能/临床治愈乙肝。另外,我们也在推进L-FMAU在抗癌方面的开发工作,希望把L-FMAU的特性开发出来,为临床需求提供更优秀的服务。

功能/临床治愈乙肝是很多生物科技公司追逐的赛道,但都在早、中期阶段,尚无获批药品。肝病是国人需要解决的一大健康问题,也是公司的重点关注领域之一,我希望可以凭借自己的经验背景贯彻落实研发为解决临床需求服务、成药性为先的理念,带领公司走得更快更前。”

L-FMAU

临床既往II/III期研究汇总

L-FMAU前期临床研究显示,停药后有持续抑制的作用:

1、L-FMAU-102

L-FMAU-102为开放式、非随机、多中心、剂量递增II期临床试验,评估L-FMAU的持续抗病毒活性,患者治疗28天后随访24周,第28周诊视结束后符合要求的患者持续随访至40周和52周,试验结果显示,患者28天治疗停药后,所有剂量均有持续抑制的作用。直至治疗后6个月(24周),全部剂量组仍有至少1.2lg的中位HBV-DNA持续降低。

2、L-FMAU-201

一共99位HBV患者以1:1:1的比值被随机分成三组(安慰剂、L-FMAU 30 mg(一日一次)或L-FMAU 50 mg(一日一次)),所有患者在12周疗程结束后被跟踪随访24周(总共36周)。研究有88例患者完成36周研究,L-FMAU治疗组63例。L-FMAU 30和50 mg组在12周的治疗期间表现出显着的HBV-DNA抑制作用。治疗结束后仍能保持对HBV的抑制作用。在第36周(停止治疗24周)时,HBV-DNA仍低于基线水平。

3、CLV-304

共63人纳入试验,考察CLV 30 mg在治疗后的长期病毒抑制效应。试验结果显示,L-FMAU在相对短的治疗周期内(24周给药72周停药),显示出停药后持续的病毒学应答。停药后,持续病毒应答患者达到HBsAg滴度持续降低(-0.5log IU/ml),提示持续病毒应答患者可实现短期给药长期停药。目前其他治疗HBV的核苷类似物在停药后普遍出现病毒的快速反弹。

关于周博士

周骅博士为慧宝源生物创始人、董事长及首席科学家,学术及研发成就包括以下:

耶鲁大学生物学系博士后/医学院博士后

爱荷华州立大学遗传学专业博士

国家“创新人才推进计划”科技创新创业人才

抗肿瘤药物开发国家地方联合工程研究中心主任

科技部863农业生物领域评审专家

科技部863特殊生物资源重大项目专家主持人

科技部评估中心生物医药领域评审专家

中关村“高端领军人才”

关于慧宝源生物

慧宝源生物由耶鲁大学归国学者及其团队创建,致力于为肿瘤及肝病治疗,以患者需求临床价值为导向,创制个性化精准、更优的解决方案,并应用前沿生物技术系统化提升中药水平。

慧宝源生物建有抗肿瘤药物开发国家地方联合工程研究中心、小分子药、创新中药系统化技术平台,拥有多项国际、国内专利技术,在研开发七项新药产品管线,包括中国国家新药创制重大专项1.1类抗癌创新药,并涵盖肝癌、慢性乙型肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、体重、血脂代谢紊乱等领域,全方位布局肝病适应症;同时在胶质母细胞瘤(GBM)、胰腺癌、肾癌等寻求突破。

除了小分子化药外,慧宝源生物也致力于开拓多分子多靶点解决慢性疾病、完全按国际标准评价CMC,临床前药效药理、以及临床疗效的创新中药赛道,补充很多小分子化药单靶点易脱靶、不能轻易根治慢性疾病的痛点—有望通过努力讲好一个新的“中国故事”。

在创新研发的同时,慧宝源秉承中西结合、化药天然药互补商业化布局,现有9种生产剂型、82个产品批文;已建成并投产6.8万平方米现代化生产基地并已有成熟的销售团队,战略定位为“研产销一体化”的全能型创新企业。

前瞻性陈述

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