O药最新临床进展喜人，中国晚期胃癌患者迎来免疫治疗曙光

PD-1也可以参与胃癌一线治疗了!

今年9月，百时美施贵宝公布了名为CheckMate-649的III期临床试验的主要结果：历时四年的全球III期临床研究CheckMate -649首度证实，纳武利尤单抗(中文商品名：欧狄沃)联合化疗一线治疗不可切除的晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者，对比单独化疗取得了具有统计显著性及临床意义的总生存期(OS)及无进展生存期(PFS)获益。

据悉，CheckMate-649是目前为止全球最大规模的，也是第一次胃癌一线治疗运用PD-1抑制剂联合化疗获得明确疗效结果的研究。

那么，胃癌的治疗现状如何?欧狄沃联合化疗的优势在哪?CheckMate-649研究成功之后，将为未来胃癌治疗格局带来什么影响?

01 胃癌是中国第二大癌肿

癌症是威胁人类生存的最为严重的疾病之一，胃癌位列全球最常见癌肿第五。

公开数据显示，2018年全球胃癌新发病例约103.4万例，因胃癌死亡病例约78.3万例，分别位于恶性肿瘤发病率第5位、死亡率第3位。

而这一数据对于有色人种、亚裔以及东亚人群则更为严重。白种人发病率最低，非洲裔、亚太裔的几率约为白种人的2倍。2018年，超过70%的胃癌新发病例发生在亚洲，其中80.5%发生在东亚。

胃癌的发病高峰也在高龄人群，发病高峰年龄段为65-74岁，占所有发病患者的26.5%;死亡高峰年龄段为75-84岁，占所有发病患者的24.9%。

在中国，胃癌是仅次于肺癌的第二大癌肿。2018年中国新发胃癌病例数为45.6万，死亡病例数为39万，分别占全球胃癌发病数与死亡数的44%与50%。根据国家卫生健康委员会发布的《胃癌诊疗规范(2018年版)》数据估算，我国每年新发胃癌患者有近50万人，相当于每天有近1400人。

这其中更为严重的是，中国晚期胃癌患者比例较高，约80%的胃癌患者确诊时已是晚期。尽管2000年来中国胃癌5年净生存率逐步上升，但总体生存率仍然有限。在2012-2015年间，中国胃癌的五年相对生存率仅为35.1%。

02 纳武利尤单抗是中国首个胃癌免疫治疗药物

晚期胃癌始终是实体瘤中的第一号难题。在百时美施贵宝举行的“胃道：酸甜苦辣”媒体开放日上，北京大学肿瘤医院副院长沈琳教授介绍，“对于晚期胃癌患者而言，以往只能采用化疗，但化疗药物疗效有限，即便发展至新型化疗方案，通常也只能带来不到一年的生存获益，所以到了这一步，往往意味着患者的生命进入了倒计时。”

就在今年3月，中国的胃癌患者迎来了首个免疫治疗药物。纳武利尤单抗在国内获批，用于治疗先前接受过两种以上疗法的晚期胃癌患者，成为国内首个胃癌领域免疫治疗药物。半年后，9月，CheckMate-649又传来突破性进展：纳武利尤单抗联合化疗用于晚期胃癌的一线治疗获得成功，相比目前化疗的标准治疗，显著提升了患者的生存获益，这被称为近十年来晚期胃癌一线治疗领域取得的首个重大突破。

沈琳教授介绍，CheckMate-649设置了双终点，用PD-L1的CPS≥5作为主要终点目标群体，主要终点的选择，一个是PFS，另一个是OS，以及还有一些其他的次要终点。

在OS方面，单纯化疗是11.1个月，纳武利尤单抗联合化疗组的中位OS则为14.4个月，可以看出OS延长了三个月，沈琳教授解读：“在绝对值上超过三个月的结果，其实在最近整个临床研究历史上也很少出现，上一次出现还是抗HER2药物，但HER2阳性的人群比PD-L1 CPS≥5患者少得多，体量是不一样的。”

而在另一终点PFS上，纳武利尤单抗联合化疗也表现出了明显改善。纳武利尤单抗联合化疗组的中位PFS为7.7个月，单独化疗组为6.0个月。一般临床上，PFS绝对值如果超过1.5个月就被视作很好，CheckMate-649研究显然超过了这个数值。

CheckMate-649的双终点设计也带来了更高的可信度。“开始我们很难理解这个研究做双终点，毕竟在胃癌早期临床研究中都发现，免疫治疗对于PFS影响特别小，因为当时单药的临床研究中发现，真正单纯从单独的PD-1单抗获益的人群比较少。” 沈琳教授介绍道，“中位生存期、PFS只有在达到50%人群获益时改变才明显。如果人群特别小，这个值不一定可以代表获益人群的本质改变，因为’一小部分人富起来不代表全国GDP都增长’。”

“而CheckMate-649研究的设计体现着充分的主见和信心。在跟化疗联合以后，研究者坚信PFS也可以延长而设置了双终点。一旦两个终点都设定后，若想达到统计学差异，结果就要更好才行。实际上它在统计学上设计得非常详细，要求比较高。这也是新的统计方法用于临床研究设计中的典范，里面有非常多的细节。”沈琳教授表示，“双终点的实现比单终点实现，力度和可信度都更高一些。”

03 CheckMate-649将成为重要的治疗指南依据

CheckMate-649可以看作是胃癌一线治疗走向免疫时代的一个标志，沈琳教授相信CheckMate-649研究一定会成为胃癌一线治疗的指南依据，“其实CSCO指南跟国外不完全一样，但是CheckMate-649研究公布之后，相信国际的比如NCCN治疗指南、ESMO指南以及中国的CSCO治疗指南都会发生相应的改变，所以这个是必然的。”

同济大学附属东方医院肿瘤医学部主任李进教授也认为，“从发病机制上、耐药机制上，免疫治疗都是肿瘤发生发展过程当中非常重要的环节，虽然我们现在只有一部分病人获益，但是科学家们还在做不断的努力和探索，未来我们可以把PD-1和PD-L1单抗跟小分子靶向药物联合，跟其他免疫制剂联合，跟其他细胞治疗联合，相信这一天应该不会太远，相信未来5-8年时间有非常巨大的改变，在攻克肿瘤方面会有巨大进步。我们已经到了关键的时刻，已经接近目标了，只不过离目标还有一点距离。”