艾思瑞健康大讲堂：吡非尼酮可能是防治动脉粥样硬化的潜在药物

【导读】

2021年底，我国哈尔滨医科大学第二附属医院的专家，在《Portuguese Society of Cardiology》上发表了利用吡非尼酮(以艾思瑞为主要代表药物)，减轻由于高同型半胱氨酸血症引起的血管内膜损伤的研究。

动脉粥样硬化被认为是一种与氧化应激相关的慢性血管炎性疾病，它是冠心病、脑梗死、外周血管病的主要原因。

脂质代谢障碍是动脉粥样硬化的病变基础，其特点是受累动脉病变从内膜开始，一般先有脂质和复合糖类积聚、出血及血栓形成，进而纤维组织增生及钙质沉着，并有动脉中层的逐渐蜕变和钙化，导致动脉壁增厚变硬、血管腔狭窄。

高同型半胱氨酸血症(HHcy)是已知的动脉粥样硬化的独立危险因素，它可以通过激活炎症反应和氧化应激来加速内膜增生。

【研究背景】

研究表明，抗炎联合抗氧化治疗或是动脉粥样硬化的理想策略，它能够可有效逆转同型半胱氨酸诱导的内皮功能障碍。

吡非尼酮(pirfenidone，PFD)是一种已被多国批准的抗纤维化药物，用于治疗各种纤维化疾病，特别是特发性肺纤维化。除了抗纤维化的作用外，PFD还被证明可以减少炎症，缓解氧化应激，并调节细胞凋亡。

【研究方案】

研究团队采用30只雄性新西兰大白兔作为研究对象，将所有兔子随机分为三组，每组10只。其中对照组采用标准兔粮饲养，模型组除了采用与对照组一致的标准兔粮饲料，再增加30g蛋氨酸/kg饲料;吡非尼酮组(以下简称PFD组)在模型组基础上，增加90毫克/天的吡非尼酮口服。每周观察食物摄入量和体重，14周后，所有家兔用100%乙醚麻醉并处死，收集血样和组织用于进一步分析。

【主要结果】

研究结果一：吡非尼酮可以改善家兔蛋氨酸饮食诱导的血浆Hcy升高

如表上图所示，与对照组相比，模型组血浆Hcy水平升高约4.0倍(p<0.05，表1)。而PFD治疗对补充蛋氨酸后血浆Hcy水平无影响。三组家兔的体重、TG、TC、LDL水平无差异。

研究结果二：吡非尼酮能显著降低巨噬细胞表达

如上图所示，为吡非尼酮治疗后髂动脉巨噬细胞浸润各组巨噬细胞免疫组化染色结果,A代表对照组、B代表模型组、C代表PFD组。

如上图所示，显示对照组、模型组和PFD组动脉中巨噬细胞表达，其中对照组与PFD组比较差异无统计学意义(1.05±0.22% vs. 1.18±0.29%，p>0.05);与模型组比较，PFD能显著降低巨噬细胞表达。

研究结果三：吡非尼酮可以调节家兔的氧化因子水平

如上图所示，显示了吡非尼酮对氧化分子生成和抗氧化蛋白活性的影响。模型组的丙二醛(Malondialdehyde, MDA)、活性氧自由基(Reactive Oxygen Species, ROS)水平明显高于对照组，GSH-Px、SOD活性明显低于对照组(p < 0.05)。

此外PFD还降低MDA和ROS水平(5.83±0.81 vs. 16.35±1.07,p<0.01;546.71±19.36 vs. 1096.21±35.67,p < 0.05)。

研究结果四：吡非尼酮可以改善家兔的内膜增生

如上图所示，显示了吡非尼酮对高同型半胱氨酸血症所致内膜增生动脉切片放大显微照片，A代表对照组、B代表模型组、C代表PFD组。

如上图所示，对照组新生内膜面积(Neointimal Area, NA)为0.0135±0.0031 mm2, 中膜面积(media area, MA)为0.0400±0.0079 mm2, NA / MA比值(N/M)为0.3376±0.0449。与模型组比较，PFD治疗后内膜增生明显抑制(p<0.05)。

【研究结论】

该研究证实了吡非尼酮可以缓解HHcy引起的血管损伤，此外，吡非尼酮改善了高蛋氨酸喂养的家兔的内膜增生和管腔狭窄程度，吡非尼酮的此作用可能与抑制同型半胱氨酸诱导的血管内膜炎症和氧化损伤有关。即吡非尼酮可通过抑制内皮损伤时HHcy诱导的炎症和氧化应激反应，缓解内膜增生。因此吡非尼酮可能是预防和治疗内皮损伤相关疾病(如动脉粥样硬化)的潜在药物。

【参考文献】

Junying Kong, Ying Deng. Pirfenidone alleviates vascular intima injury caused by hyperhomocysteinemia. [J]Revista Portuguesa de Cardiologia 41 (2022) 813---819.