氢气改善注意力缺陷多动障碍（ADHD）原理和疗效分析

摘要:

注意力缺陷多动障碍简称ADHD，是最常见的神经行为障碍，6~12岁出现症状，通常会伴随终身。国外一项Meta分析显示，包括所有版本的精神障碍诊断与统计手册(DSM)在内，儿童ADHD 的总患病率为 7.2%，国内儿童ADHD的总患病率为5.5%，其中男孩患病率高于女孩[1]。约65%的患儿存在一种或多种共患病 。ADHD不仅损害学习功能，还存在其他多方面、涉及生命全周期的损害。据统计，我国儿童就诊率仅10%左右[2]。

发病机理

ADHD的病理生理机制仍不清楚。然而，生理、心理和环境因素已普遍被认为是导致该疾病的原因。一些研究表明儿茶酚胺能神经传递的失调是原因。此外，越来越多的证据表明神经炎症的关键作用。此外，氧化应激的影响，也是ADHD发病的的一个病理生理原因。【3、4】

如上图所示，环境和遗传因素、儿茶酚胺能失调和药物治疗会形成恶性循环，产生炎症和氧化应激，从而导致ADHD症状加重。

ADHD和氧化应激的关系

氧化应激(Oxidative Stress，OS)是指体内氧化与抗氧化作用失衡的一种状态，倾向于氧化，导致中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增加，产生大量氧化中间产物。氧化应激是由自由基在体内产生的一种负面作用，并被认为是导致衰老和疾病的一个重要因素。氧化应激的标志物包括超氧阴离子(.O₂-)、羟自由基(.OH)和过氧化氢(H₂O₂)等;RNS包括一氧化氮(.NO)、二氧化氮(.NO₂)和过氧化亚硝酸盐(.ONOO-)等。

越来越多的证据表明氧化应激参与了 ADHD 的发病过程。例如，ADHD 儿童的丙二醛 (MDA) 和 DNA 损伤指示剂 8-羟基-2’-脱氧鸟苷 (8-OHdG)水平较低，而MDA是导致多不饱和脂肪酸氧化的主链反应的降解产物，因此可作为氧化应激标志物。(8-OHdG是敏感的DNA损害标志物，近年已使用诸多抗氧化物质进行临床干预实验，期待着通过减少8-OHdG，来达到抗衰老和预防疾病目的。)

研究发现，与健康儿童相比，ADHD 儿童的血浆 MDA 和尿 8-OHdG 水平升高 ，而总抗氧化水平较低【5、6】;同时，ADHD患儿的总氧化状态和氧化应激指数升高，说明ADHD患儿的氧化应激显著增加【7】。

另一方面，多巴胺和去甲肾上腺素很容易发生自动氧化形成ROS ，这可能导致神经细胞损伤和 DNA 损伤【8】;此外，已经表明托莫西汀(ATX) 治疗会增加细胞外去甲肾上腺素和多巴胺水平 ，这会增加氧化应激，从而导致神经细胞损伤和线粒体功能障碍【9】;另外，长期使用哌甲酯( MPH) 治疗也会增加氧化损伤，并且这种影响取决于剂量【10】。

ADHD的抗氧化治疗

研究发现，细胞能通过激活 Nrf2通路， 来增强其抗氧化防御能力。因此，通过激活Nrf2 通路以对抗 ROS 的积累，是神经退行性和神经精神疾病(如ADHD、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、自闭症、精神分裂症和抑郁症)的抗氧化靶点。【11、12】

NRF2(核因子 E2相关因子2)是目前已知的的最重要的氧化损伤调控枢纽，它是外源性有毒物质和氧化损伤的感受器。它可以激活细胞防御化学反应，调控 HO-1(血红素氧合酶1)SOD(超氧化物歧化酶)、GSH(谷胱甘肽过氧化物酶)等的活性，而氢气可以显著激活NRF2，这意味着氢气可以调控内源性抗氧化系统的活性，增强细胞对抗损伤的能力。

抗氧化酶，如血红素加氧酶-1(HO-1)，含铜和含锌的SOD(Cu/ZnSOD)，锰含SOD(MnSOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)，可以有效保护神经元和星形胶质细胞。

血红素氧合酶-1(Heme Oxygenase-1，HO-1)主要催化血红素分解代谢成亚铁、一氧化碳和胆绿素，是一种重要的抗氧化酶。一方面，血红素基团的降解有利于阻止其促氧化作用。另一方面，副产物胆绿素及其还原型胆红素具有有效的ROS清除活性，以抵御过氧化物、过氧亚硝酸盐、羟基和超氧化物自由基。而Nrf2可以直接调节HO-1启动子活性。【13】

氢气可以通过吸入含氢空气(氢气)或饮用含氢水(氢水)本身吸收。例如吸入氢气1小时后，可在动脉血中检测到氢气浓度为10μM。无论是喝氢水，或吸入氢气，都相对便捷、安全。下图说明了氢气清除自由基，起到抗氧化效果的原理。【14】

研究发现，饮用富氢水，可以激活Nrf2表达，从而增强HO-1活性(a、b)，血清抗氧化能力提高(c)， 组织和血液炎症因子 IL-6下降(d、e)，修复因子FGF7发生改变(f)。(□ 对照组, ■ 氢水组)

同样，吸入氢气也提高Nrf2目标基因表达。(a) NQO1, (b) GSTA2 60小时后 (c) HO-1 30 和 60小时后。4种不同暴露，98%高氧，高氧+2%氢气，空气，空气+2%氢气。

氢气改善ADHD症状的人体试验

根据国内首部《家用氢气机》行业标准起草组长单位，北京金博智慧健康科技有限公司提供的数据，对60名4-12岁ADHD患儿，采用每天吸氢1小时、饮用富氢水500毫升，连续60天。之后，采用大脑地图3.0系统(北京金博智慧健康科技有限公司提供)采集吸氢干预前后脑电变化，患儿注意力不集中、多动和冲动症状，得到明显改善。

如上图所示，参与测试的9岁女生，吸氢前(基线)、吸氢+饮用氢水30天、45天、60天大脑功率谱图变化情况，注意力得到明显提升，多动症状改善。

如上图所示，参与测试7岁男生，吸氢+饮用氢水30天、45天、60天大脑功率谱图变化情况，ADHD症状亦得到显著改善。

结论

综上，氧化应激作为ADHD新的治疗靶点，通过激活Nrf2表达，从而增强HO-1活性，达到抗氧化的作用。而吸入氢气、服用富氢水，均能激活Nrf2表达，通过参与试验患儿试治疗前后脑电变化，证明了氢气干预后，患儿症状改善与脑电变化的关系，未来氢气干预有望成为新的ADHD治疗手段。

参考资料

【1】谢雪婉,杨文登.注意缺陷多动障碍的循证治疗指南综述[J].中国临床心理学杂志,2021,29(03):661-664.DOI:10.16128/j.cnki.1005-3611.2021.03.044.

【2】注意缺陷多动障碍早期识别、规范诊断和治疗的儿科专家共识[J].中华儿科杂志,2020,58(03):188-193.

【3】Lopresti, A.L. Oxidative and Nitrosative Stress in ADHD: Possible Causes and the Potential of Antioxidant-Targeted Therapies. ADHD Atten. Deficit Hyperact. Disord. 2015, 7, 237–247.

【4】Joseph, N.; Zhang-James, Y.; Perl, A.; Faraone, S.V. Oxidative Stress and ADHD: A Meta-Analysis.J. Atten. Disord. 2015, 19, 915–924.

【5】Verlaet, A.A.J.; Breynaert, A.; Ceulemans, B.; De Bruyne, T.; Fransen, E.; Pieters, L.; Savelkoul, H.F.J.;Hermans, N. Oxidative Stress and Immune Aberrancies in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD):

【6】A Case-Control Comparison. Eur. Child Adolesc. Psychiatry 2019, 28, 719–729. [CrossRef]119. Dvorakova, M.; Sivo ˇnová, M.; Trebatická, J.; Škodáˇcek, I.; Waczulikova, I.; Muchová, J.; ˇDuraˇcková, Z. TheEffect of Polyphenolic Extract from Pine Bark, Pycnogenol® on the Level of Glutathione in Children Sufferingfrom Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD). Redox Rep. 2006, 11, 163–172.

【7】Sezen, H.; Kandemir, H.; Savik, E.; Kandemir, S.B.; Kilicaslan, F.; Bilinc, H.; Aksoy, N. Increased Oxidative Stress in Children with Attention Deficit Hyperactivity Disorder. Redox Rep. 2016, 21, 248–253.

【8】Spencer, W.A.; Jeyabalan, J.; Kichambre, S.; Gupta, R.C. Oxidatively Generated DNA Damage after Cu(II) Catalysis of Dopamine and Related Catecholamine Neurotransmitters and Neurotoxins: Role of Reactive Oxygen Species. Free Radic. Biol. Med. 2011, 50, 139–147

【9】Corona, J.C.; Carreón-Trujillo, S.; González-Pérez, R.; Gómez-Bautista, D.; Vázquez-González, D.;Salazar-García, M. Atomoxetine Produces Oxidative Stress and Alters Mitochondrial Function in Human Neuron-Like Cells. Sci. Rep. 2019, 9, 13011–13019.

【10】Martins, M.R.; Reinke, A.; Petronilho, F.C.; Gomes, K.M.; Dal-Pizzol, F.; Quevedo, J. Methylphenidate Treatment Induces Oxidative Stress in Young Rat Brain. Brain Res. 2006, 1078, 189–197.

【11】Sun, Y.; Yang, T.; Leak, R.K.; Chen, J.; Zhang, F. Preventive and Protective Roles of Dietary Nrf2 Activators against Central Nervous System Diseases. CNS Neurol. Disord. Drug Targets 2017, 16, 326–338.

【12】Huang, C.; Wu, J.; Chen, D.; Jin, J.; Wu, Y.; Chen, Z. Effects of Sulforaphane in the Central Nervous System.Eur. J. Pharmacol. 2019, 853, 153–168.

【13】ZHU H, JIA Z, MISRA B R, et al. Nuclear factor E2-related factor 2-dependent myocardiac cytoprotection against oxidative and electrophilic stress[J]. Cardiovascular Toxicology, 2008, 8(2): 71-85.

【14】Fujita Kyota,Yamafuji Megumi,Nakabeppu Yusaku,Noda Mami. Therapeutic approach to neurodegenerative diseases by medical gases: focusing on redox signaling and related antioxidant enzymes.[J]. Oxidative medicine and cellular longevity,2012,2012.