肿瘤为啥这样“狡猾”？

为什么人们对肿瘤会“谈虎色变”?主要原因是肿瘤的疾病进程会给患者带来巨大的身心痛苦,治疗过程中也会给患者家庭带来沉重的经济负担。特别是多数肿瘤难治愈、易复发,患者家庭常常会遭遇到“人财两空”的不幸结果。

当前肿瘤的治疗手段日趋丰富,患者生存期不断延长。但遗憾的是,人类依旧没能战胜肿瘤,很多患者最终还是出现肿瘤的复发和转移,而且很多复发转移的肿瘤对原来的治疗方法出现耐药性。

那么是什么原因造成肿瘤的复发、转移和耐药性呢?

科学研究发现,肿瘤非常“狡猾”。它们总能找到一些新招数,比如拓展领地(远端转移)、逃避监视(免疫耐受)、逆境生存(肿瘤耐药)、卷土重来(肿瘤复发),用这些“奇招”,肿瘤一次又一次的逃脱了“围剿”。

世界肿瘤研究领域的顶级科学家Robert A. Weinberg 教授和Douglas Hanahan教授每隔10年就会总结肿瘤的标志性特征。

在最近的2022年版研究成果中,他们解锁了表型可塑性作为新的肿瘤标志性特征,即肿瘤细胞可以通过脱分化、转分化或者异常分化而改变表型,这些改变的底层原因是遗传、表观遗传、转录调控、信号通路和代谢通路的系统性变化。

由此可见,肿瘤细胞通过“狡猾”的自我调整,能适应转移脏器的新环境,适应免疫监视下的抑制性环境,适应放化疗和靶向治疗后的不利环境。

实际上,人体中的细胞就像生活在社会中的人,每个细胞都有明确的分工和定位。就像人们分工协作维持社会有序运转,细胞也各司其职保障人体有条不紊。

在人类社会,危害社会秩序的人会被绳之以法。在人体内,那些脱离正确分化轨迹产生癌变的细胞也会被免疫系统清除。但是仍有极少数异常分化的细胞格外强大,脱离了发育信号和免疫系统的控制,出现了恶性增殖,从而产生肿瘤。

我们2020年在自然通讯杂志(Nature Communications)上发表论文,提示了分化进程的破坏是肿瘤发生的重要原因。

异常分化形成的肿瘤其实还保留了很多原生组织正常细胞的特点,例如前列腺癌细胞和前列腺正常管腔上皮细胞一样,都响应雄激素信号。但是与正常细胞相比,肿瘤细胞也具有新特性,例如在面对环境压力的时候,肿瘤细胞似乎能以更灵活的方式应对不良环境,能屈能伸又不受约束。这种独特的“性格”让肿瘤细胞像特种兵一样能在各种逆境下存活下来甚至活得精彩。因此,可塑性成为了肿瘤细胞重要的“性格底色”。

图1. 肿瘤可塑性与肿瘤的演进特征

广义上讲,肿瘤细胞的可塑性体现在以下几个方面:

一是身份可变(遗传可塑性)。肿瘤细胞出现基因组不稳定、表观遗传异常、转录调控失调、促癌信号激活,总而言之就是控制细胞行为的分子网络变了,这就像一个犯罪嫌疑人能随意换身份证,就让针对它身份特征的靶向治疗失去效果。

二是不挑食(代谢可塑性)。肿瘤细胞不挑食,有糖的时候吃糖,启动糖代谢通路;糖没有了,可以用脂肪酸,脂代谢通路激活。另外,我们在2017年的细胞代谢杂志(Cell Metabolism)中也发现肿瘤可以把某些营养物质用作信号分子。

三是千变万化(表型可塑性)。肿瘤细胞还是百变超人,能改变形态方便移动(如上皮间质转化),也能模拟其他细胞(如骨转移癌细胞模拟成骨细胞,转移到肝的结直肠癌细胞采用肝细胞的代谢方式)。因此肿瘤细胞能适应不同转移灶的生活环境,玩得风生水起。

我们2021年在自然通讯(Nature Communications)上发表文章,阐明了前列腺癌细胞发生上皮间质转化后更能促进其在骨转移部位的生长。同时,肿瘤细胞的可塑性变化也改造着微环境,让微环境更能符合肿瘤细胞的口味和需要。例如,肿瘤细胞能过表达PD-L1分子抑制T细胞对肿瘤的杀伤活性,这也是2018年的诺贝尔生理学或医学奖。我们刚刚发表在临床研究杂志(The Journal of Clinical Investigation)上的文章发现前列腺癌细胞能促进周围的成纤维细胞释放更多的生长信号,反过来促进癌细胞的生长。去年我们发表在自然(Nature)上的文章也发现微环境中的营养物质调控肿瘤细胞和免疫细胞的相互作用。

由此我们得出结论,即肿瘤细胞的可塑性导致其能力强悍、能屈能伸、又千变万化,使其擅长适应新环境,甚至能适应逆境,进而使得肿瘤成为难以治愈的疾病。

目前一些最新的研究已经开始考虑如何靶向可塑性本身,抑制肿瘤细胞可塑性,让变化的肿瘤静止下来。例如在治疗前列腺癌的时候,使用JAK抑制剂辅助治疗,抑制可塑性。这种针对可塑性设计治疗方案可能为治愈肿瘤带来新的希望。

(作者:张宝童 夏思源 作者单位:南方科技大学医学院人类细胞生物和遗传学系)