氢气用于阿尔茨海默病治疗的最新研究进展

阿尔茨海默病(AD)是一种进行性、致命的神经退行性疾病，会导致认知、记忆和行为受损。迄今为止大多数AD药物开发，都集中在根据常规策略、采用单一机制进行治疗。目前批准用于AD治疗的药物，包括胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏)和 N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂(美金刚)，它们虽然能改善疾病症状，但无法阻止疾病的进展。

同时，“安慰剂效应”在治疗AD的临床试验中并不罕见：一项综述性研究表明，在多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏的临床试验中，高“安慰剂效应”经常出现，由于巨大的心理学作用，药物的真实效果通常被掩盖。在一项涉及美金刚治疗轻、中度AD的临床试验中，高“安慰剂效应”也在试验不同节点反复出现，导致24周时实验组对安慰剂组未达到显著差异。

美金刚治疗中、轻度AD的临床中反复出现的高“安慰剂效应”

研究进展

研究发现，衰老是AD的最高危险因素，多种因素以复杂的方式参与AD的进展。近年来，多因素机制和多靶点策略，被认为是缓解AD症状药物的研究方向。但是，即使一种有效药物，也存在极大的研发难度，何况两种或三种药物进行组合治疗，难度更大。

因为AD的直接原因是神经元死亡，而任何治疗方法都不可能使死亡的细胞复活。因此，除了临时激活神经元外，还可以通过治疗，改善AD发作后存活神经元的神经元完整性改善症状，即是通过修正疗法恢复幸存神经元的完整性。

大量研究表明，氢气具有抗炎、抗细胞凋亡和刺激能量代谢等多种作用，对多种疾病模型具有疗效;氢气具有通过气体扩散，穿过血脑屏障 (BBB)的能力，无需特定的药物递送;很多实验也表明，氢气具有改善神经退行性疾病的潜力;在与氢气治疗相关的人体研究中，没有报告不良反应，吸入氢气已被I期临床试验证明是安全的。一份关于晚期AD病例报告，一名患者通过连续2年吸入氢气，大便失禁得到显著改善，因此，氢气具有作为改善AD症状的多功能剂的强大潜力。

来自日本顺天堂大学医学院、日本西岛医院的研究人员，在《pharmaceuticals》上发表了相关研究，旨在研究AD患者通过长期吸入氢气，对症状的改善及长期疗效。

日本学者的研究

研究过程

鉴于《阿尔茨海默病评定量表-认知量表 (ADAS-cog)》 被广泛接受为最值得信赖的方法，研究人员使用 ADAS-cog 作为临床评估。参与研究的患者，初始ADAS-cog范围从19到40(在ADAS-cog中，较低分值表示病情改进，较高的分值表示病情严重)。

参与研究的患者治疗前的总体情况

患者继续吸入氢气，每次持续1小时，每天两次，持续6个月。在整个研究过程中，没有出现不良反应。

如上图所示，吸入氢气治疗时间为6个月，之后，在不吸入氢气治疗的情况下随访1年。氢气治疗组的ADAS-cog评分从第3个月开始明显降低(改善，蓝色)，而未采用氢气治疗组，病情则持续恶化(红色)。之后，即使未采用吸入氢气进行治疗，在后面6个月的随访中，氢气治疗组的改善也很明显，与未治疗组相比，这种改善非常显著。

弥散张量成像(DTI)显示，与对照组相比，患者吸入氢气治疗6个月后，神经元束的平均值显著增加。

参与者吸入氢气治疗6个月，并在不吸入氢气的情况下随访12 个月。在指定时间对参与者和未进行吸氢治疗的患者，进行 DTI检查。与初始阶段相比，吸氢治疗的患者情况显著改善，并得到了保持;在随后12个月的随访中的平均值高于初始值。

如上图所示，参与研究的两名患者，吸入氢气治疗6个月，以及之后随访12个月的情况。其中，A：初始阶段，B：吸入氢气治疗6个月后，C：随后6个月后的随访; D：12 个月后的随访。箭头表示形状发生变化的区域。

研究认为，根据临床ADAS-cog和客观DTI评估，吸入氢气治疗6个月，可改善AD症状。此外，在接下来没有吸氢治疗的 6 个月后，这种改善得以维持。这表明吸入氢气治疗，不仅缓解了AD症状，而且这种改善结果具有持续性。

原因分析

氧化应激在AD发病中起重要作用，被认为是AD发病机制的核心因素之一。氧化应激影响许多基因的表达，引起许多病理现象，例如淀粉样蛋白的产生增加、tau 蛋白的修饰、自噬和细胞凋亡等等。因此，氢气的抗氧化作用发挥了良好的神经保护特性。

AD 治疗或药物开发的一项重要策略，是调节氧化应激、炎症和能量代谢，而氢气在这方面也具备潜力。例如，氢气通过减少过氧化物来抑制铁死亡，通过下调促死亡因子、上调促抗死亡因子，因此具有抗细胞死亡功能;氢气通过修饰抑制Ca2+信号传导的磷脂介质，抑制活化T细胞核因子 (NFAT) 转录通路，从而下调促炎细胞因子来减轻炎症。

氢气具有非极性、非离子、分子量小的特点，允许它通过血脑屏障(BBB)并通过快速扩散轻松到达神经元。所以，氢气治疗显示出改善AD的显著潜力。

研究结论

根据 ADAS-cog 和 DTI 的评估，吸入氢气治疗后，AD患者症状显著改善;重要的是，它不仅提供了暂时的缓解，在停止治疗的情况下，依然能维持至少6个月的疗效。综上，研究人员建议将吸入氢气作为AD疾病缓解治疗的候选方案。

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参考资料

Ono H, Nishijima Y, Ohta S. Therapeutic Inhalation of Hydrogen Gas for Alzheimer’s Disease Patients and Subsequent Long-Term Follow-Up as a Disease-Modifying Treatment: An Open Label Pilot Study[J]. Pharmaceuticals, 2023, 16(3): 434.