新冠和阿尔茨海默病有什么关系？氢气为什么是治疗的新手段？

虽然新冠被认为主要是一种呼吸系统疾病，但最新研究表明新冠病毒(SARS-CoV-2)具有侵入中枢神经系统 (CNS) 的能力，会导致各种神经系统问题，如意识模糊、头痛、嗅觉丧失、味觉减退(丧失的味道)，大脑血管疾病、脑炎和脱髓鞘病变。

新冠病毒通过异常激活，直接或间接导致神经毒性的免疫反应，具有更高的损害中枢神经系统的倾向。新冠病毒进入宿主体内，会感染多种细胞类型，包括巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞等。在分子水平上，新冠病毒通过与血脑屏障内皮细胞上的血管紧张素转换酶2 (ACE2) 受体结合，进入中枢神经系统，并感染中枢神经系统的巨噬细胞和单核细胞，导致血脑屏障保护功能被破坏，从而通过血浆因子进入大脑，激活神经胶质细胞，并诱导免疫细胞浸润，从而导致神经炎症。

新冠增加患阿尔茨海默病风险

最近的研究表明，神经炎症被认为在阿尔茨海默病的发病机制中起着关键作用。在感染新冠的的情况下，异常的免疫反应、及由此产生的炎症会促进退化，增加对阿尔茨海默病的易感性。

新冠感染成为阿尔茨海默病危险因素的机制

人体在感染新冠后，促炎细胞因子的释放，表现为IL-1、IL-6、IL-8、IL-10 和TNF-a水平升高。研究发现，病人NLRP3炎性体的激活增强，该机制与阿尔茨海默病的进展和发病机制有关。因此，新冠病毒引发的炎症反应，可能导致神经炎症过程增强，神经变性的进展，并最终增加患阿尔茨海默病的风险。

新冠加重阿尔茨海默病患者病情

美国俄亥俄州立大学的一项研究，发现新冠病毒利用宿主内吞循环途径进行感染，在大脑中引起弥漫性小脑炎、以及小胶质细胞激活，通过影响使阿尔茨海默病恶化的蛋白质的表达，以及在富含高度磷酸化的tau蛋白、βA-42(β淀粉样蛋白)的脑区中引发急性促炎/高凝/缺氧微环境，加重阿尔茨海默病患者病情。

新冠加重阿尔茨海默病患者脑损伤的机制示意图

研究团队对比阿尔茨海默病患者、以及正常人在感染新冠后脑部结构的变化。

如上图所示，正常大脑中，在脑实质中显示出不显眼的微血管系统(图A);在普通阿尔茨海默病患者中，同样不明显，需要在高倍放大下，才可以看到小血管周围的回缩伪影(图B);感染新冠后的阿尔茨海默病患者，能看到明显的血管周围水肿和内皮细胞变性(肿胀或萎缩)(图C)。而微血管的和大脑的神经元是非常接近的(图D)。

氢气用于阿尔茨海默病治疗的研究进展

研究证实，氧化应激(OS)是各种神经退行性疾病发病机制的致病因素之一，包括阿尔茨海默病(AD)和认知功能障碍。

2021年，韩国延世大学发表了一项研究，他们进行了一项动物实验，验证了吸入氢气，对在经三甲基锡(TMT)诱导的小鼠阿尔茨海默病模型中，不仅可增强记忆力，同时能降低小鼠阿尔茨海默病、氧化应激、以及炎症相关标志物水平。因此，研究团队认为，氢气可作为是修复伴有认知功能障碍的神经退行性疾病的候选疗法。

延世大学的研究报告

三甲基锡 (TMT) 是一种神经毒素和有机金属化合物，可诱导亚中枢神经系统 (CNS) 中的大量神经变性和神经元细胞死亡，特别是大脑中的海马区;可增强大脑中的神经发生并增加淀粉样蛋白前体蛋白、几种信号通路、炎症细胞因子如肿瘤坏死因子 α (TNF-α)、白细胞介素 (IL)-1β 和一氧化氮 (NO) 的表达，是被广泛用于研究脑功能障碍和神经变性的药物，用于构建阿尔茨海默病等神经退行性疾病的体内模型。

如上图所示，图中NC代表普通小鼠，未做任何处理;TMT代表阿尔茨海默病小鼠，未进行任何治疗;H2代表吸入氢气治疗;PC代表药物治疗。

图A表示癫痫发作的情况，可以看到氢气治疗组(紫色)小鼠，随着治疗天数的增加，癫痫发作次数明显降低;图B为四组小鼠体重变化情况，未见明显差异。

如上图所示，测试了四组小鼠认知功能变化(Y型迷宫测试，用以检验小鼠的定空间认知和短期记忆能力)。图A为交替行为成绩，图B为迷宫测试成绩(行走距离)。从结果可见，氢气减轻了TMT诱导的小鼠空间工作记忆损伤、以及多动症的症状。

氧化应激被认为是TMT诱导的毒性机制之一。为了研究氢气对TMT诱导的神经元毒性的影响，研究团队分析了各组小鼠血清和脑裂解物中的总ROS和NO水平。

如上图所示，氢气治疗后，小鼠血清、以及脑裂解物中的总ROS和NO水平均有降低，其中脑裂解物中ROS水平降低最为明显，说明氢气可有效修复TMT诱导的神经元损伤。

如上图所示，氢气治疗后，小鼠脑裂解物中炎症因子水平(图A表示粒细胞集落刺激因子、图B表示IL-1β、图C表示TNF-α)显著降低，而起保护作用的血管内皮生长因子(VEGF)水平上升。

最终，研究团队得出结论，氢气治疗通过改善认知能力、控制氧化应激、以及炎症介导的神经退行性变，成为神经退行性疾病的未来治疗候选方案。

应用前景

2022年，波兰科学院Ryszard Pluta教授领导的专家团队，发表了氢气在保护阿尔茨海默病患者神经方面的潜在机制，以及临床实施潜力。

研究团队指出，淀粉样蛋白引起氧化应激，伴随进行性神经炎症，导致脑萎缩和痴呆。在阿尔茨海默病的转基因模型中，脑内给予氢化钯纳米粒子(作为氢干预的有效载体)，可有效去除羟基自由基，可减少淀粉样蛋白的产生和聚集，减轻线粒体功能障碍，逆转突触缺陷并抑制神经元死亡。

在另一项实验中，氢干预有效抑制了Ser404和Ser422中tau蛋白的磷酸化(TAU蛋白的磷酸化位点有85个，在阿尔茨海默病患者中，Ser404是磷酸化程度最高的点位之一)。从而使海马体CA3区域的神经原纤维缠结数量显著减少，说明氢气干预可以减少tau蛋白的病理修饰，防止阿尔茨海默病引起的神经元和突触损伤，以及记忆缺陷。

如上图所示，研究团队总结了氢气对神经的保护作用，其中↑表示保护或改善，↓表示减轻或降低。如氢气可以减轻大脑水肿(Brani edema)、减少淀粉样蛋白(amyloid)、减少神经元纠结(Neurofibrillary tagles)、降低小胶质细胞活性(Microglia activity)，提高认知(Cognition)、保护线粒体(Protection mitochondria)，这些对于阿尔茨海默病的预防和治疗，是非常重要的。

最终，研究团队指出，氢气能被生物体高效利用、同时副作用可以完全忽略，是它能够用于临床的一个非常重要的因素。未来，氢气将作为神经退行性疾病有效疗法，特别是在神经保护方面，发挥积极作用。

参考文献

Golzari-Sorkheh M, Weaver D F, Reed M A. COVID-19 as a Risk Factor for Alzheimer’s Disease[J]. Journal of Alzheimer's Disease, 2022 (Preprint): 1-24.

Nuovo G J, Suster D, Sawant D, et al. The amplification of CNS damage in Alzheimer's disease due to SARS-CoV2 infection[J]. Annals of Diagnostic Pathology, 2022, 61: 152057.

Jeong E S, Bajgai J, You I S, et al. Therapeutic effects of hydrogen gas inhalation on trimethyltin-induced neurotoxicity and cognitive impairment in the C57BL/6 mice model[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021, 22(24): 13313.

Pluta R, Januszewski S, Czuczwar S J. Molecular Hydrogen Neuroprotection in Post-Ischemic Neurodegeneration in the Form of Alzheimer’s Disease Proteinopathy: Underlying Mechanisms and Potential for Clinical Implementation—Fantasy or Reality?[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2022, 23(12): 6591.