新冠肺炎疫苗研制路有多远

时间：2020-02-19 12:53 来源：北京日报

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自2019年12月初新型冠状病毒肺炎暴发以来，中国和世界上许多国家的研究人员、科研机构和制药公司都纷纷表示，要投入和加快疫苗研发。因为，对于病毒感染性疾病，只有疫苗才最有可能彻底消灭它。

那么，对于新冠肺炎疫苗的研发，面临着哪些困难和障碍，又有哪些途径可以探索?

1.新冠肺炎疫苗研发没有先例可循

研发抗新型冠状病毒的疫苗是一种全新的科学探索。因为，迄今尚无针对某种冠状病毒的疫苗和药物研发出来，不可能依葫芦画瓢，可以说八字还没有一撇。不过，一个有利的因素是，2003年严重急性呼吸综合征(SARS)暴发后，全球十多个国家的科学家花了约20个月才得到SARS病毒的基因组序列;但此次疫情暴发一个月左右，中国已经联合其他国家科学家完成了对新型冠状病毒的测序，并且成功分离出了高滴度的病毒毒株(即病毒能大量生长的毒株)，这为研发疫苗和药物打下了基础。

现在能看到的是，研发疫苗的项目已经在中国和世界其他国家的研究机构和生物科技公司启动，包括英国、美国、比利时、德国、加拿大、俄罗斯和澳大利亚等国。

尽管研制疫苗的机构和研究人员众多，但是，在技术路线上，各家都是在探索，目前更多的是初步的解释、假说，或者是借鉴其他疾病疫苗研发的经验，如流感疫苗。

疫苗研发首先要确认疫苗的靶点，选择抗原。所谓抗原就是病毒，但是不能用有活性的全病毒，否则就会让人感染，因此需要选取新型冠状病毒上的某一个分子或多个分子，或基因片段，这些分子和基因片段就是抗原。用它们来制成疫苗注射到人体，可以刺激人体免疫系统产生抗体来中和(抑制、抗御和灭活)病毒，从而起到避免感染和发病的目的。

迄今，人类针对其他疾病的疫苗研发方式主要有两种，一种是传统的灭活疫苗，需要在足够安全级别的实验室来做病毒培养、灭活。另一种是基因工程疫苗。因此，抗新型冠状病毒的疫苗也可以采用灭活疫苗和基因工程疫苗这两种方式来研制。

2.方案一：研制灭活疫苗

第一种方式是尝试仿照灭活疫苗的方式来研发新冠肺炎疫苗。

研发灭活疫苗可以用流感疫苗的研发来理解。现在的流感疫苗分为全病毒灭活疫苗、裂解疫苗和亚单位疫苗。每种疫苗均含有甲1亚型、甲3亚型和乙型3种流感灭活病毒或抗原组分，并且这三种疫苗的免疫原性(免疫刺激作用)和副作用差别也不大。

上世纪七八十年代，在裂解疫苗的基础上，又研制出了毒粒亚单位和表面抗原，即HA和NA疫苗。通过选择合适的裂解剂和裂解条件，将流感病毒表面的两种糖蛋白血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)裂解下来，选用适当的纯化方法得到纯化的HA和NA蛋白。这两种蛋白帮助流感病毒进入人体呼吸道细胞，导致人发病。这两种蛋白也就是流感病毒的关键抗原，能刺激机体产生抗体，以它们为抗原制成疫苗，可以刺激人体产生针对整个流感病毒的抗体，中和流感病毒。

另外，制备流感灭活疫苗必须使用特殊的无菌鸡胚，使新流行的流感病毒的抗原变异株(即变异的HA和NA蛋白，每年都会产生变化)必须能在鸡胚中高效复制，才有可能生产大量流感病毒以制备疫苗。

所以，要制作新冠肺炎灭活疫苗，就要提取出新冠病毒或新冠病毒的一部分，如新冠病毒的S-蛋白，这个蛋白与人体肺泡和呼吸道细胞上的血管紧张素转化酶2(ACE2)蛋白(受体)结合，然后入侵人体。但是，在制作时要对其灭活。

3.方案二：研发基因工程疫苗

基因工程疫苗是用基因工程方法或分子克隆技术，分离出病原的保护性抗原基因，将其转入原核或真核细胞系统，如酵母、细菌、昆虫细胞或哺乳动物细胞中进行表达，产生该病毒的保护性抗原，制成疫苗，并且要将病原体的毒力相关基因删除掉，使其不带毒力。

基因工程疫苗可以分为基因工程重组亚单位(亚基)疫苗、重组活载体疫苗、基因缺失或突变疫苗、基因(核酸)疫苗、合成肽疫苗、单克隆抗体疫苗，以及转基因植物疫苗等多种类型。

以亚基疫苗为例，可以阐明新冠肺炎疫苗是如何通过基因工程来制作的。亚基疫苗是利用病原体结构的某一部分，即亚基制得的疫苗。现在，杆状病毒-昆虫细胞表达系统已被普遍用于表达异源基因的最佳表达系统之一，在该系统中表达的人乙型肝炎病毒表面抗原蛋白已经与乙型肝炎病毒表面相应的天然蛋白结构非常类似，而且产量也相当理想。因此，可以用昆虫细胞表达系统来生产乙型肝炎病毒表面抗原蛋白，再用后者作为抗原来制作疫苗。此外，还可以使用质粒-大肠杆菌表达系统生产亚基疫苗。

生产亚基疫苗首先要鉴定出病原体中哪些成分能够激发机体产生抗体，如单纯疱疹病毒1型(HSV-1)的衣壳糖蛋白D(gpD)、口蹄疫病毒衣壳蛋白1(VP1)都是能刺激机体产生相应抗体的抗原成分，再分离出编码该蛋白亚基的基因，然后转移到特定的载体DNA，如大肠杆菌质粒DNA上，再大量增殖大肠杆菌，在菌体溶解后，就可获得大量相应的病毒蛋白亚基，即gpD和VP1。然后把这些病毒蛋白亚基纯化，并与辅剂混合，就能以它们作为抗原，生产大量该病毒的亚基疫苗。具有代表性的是单纯疱疹病毒疫苗、口蹄疫病毒疫苗、人乙型肝炎病毒疫苗等。

同样，如果经研究表明新冠病毒的S-蛋白这种抗原能刺激人体产生抗御新冠病毒的抗体，就可以分离编码S-蛋白的基因，然后转移到大肠杆菌质粒DNA上，经过大量增殖，获得大量的S-蛋白，以其为抗原，并辅以佐剂，生产出抗新型冠状病毒的基因工程疫苗，即亚基疫苗。

相对而言，基因工程疫苗比传统灭活疫苗具有更多优点，如疫苗纯度高，可以降低生产成本，安全性更高，效果更可靠，而且生产过程快，可进行大规模生产。

根据这些情况，很可能抗新型冠状病毒的疫苗会采用基因工程疫苗的多种方式来制作。

至于纳米疫苗，其原理是在阳离子脂质纳米粒子内导入极微量(10-100微克)的病原体核酸，如新冠病毒的核酸。但前提是，脂质纳米粒子具有足够的包容空间和较强的吸附病毒核酸的能力。而且新冠病毒的核酸可以提取或克隆出来，并且要证实核酸具有免疫原性，即能刺激人体产生抗体。

4.疫苗研制面临的困难和所需时间

对于研制抗新型冠状病毒疫苗，一些研究人员信心满满，表示4个月或半年就可以研发出来。但是，谨慎一点的科学家则表示，疫苗研发是一个系统工程，从实验室开始，到工艺开发和生产，到动物试验和安全评估，再到人体1-3期试验、安全性和有效性评估，需要大量的科研人员参与，更需要大量研究经费的支撑，有的历经多年还没能研制出来，如艾滋病疫苗。

即使实验室能在短时间内完成新冠肺炎疫苗的研发，而且也能通过动物试验，但离成功研发出实用疫苗也还有很大距离。因为，人体试验过程长且充满变数。临床试验一般分为1-3期三个研究阶段。

1期临床试验是初步考察疫苗对人是否安全，一般需要几十至百位受试者。2期临床试验主要是进行疫苗剂量的探索研究，以及进行初步的有效性评价和考察，一般需要几百到上千位受试者。3期临床试验是为了全面评价疫苗的有效性和安全性，需要数千到几万例受试者。整个1-3期试验完成，常规情况下需要5-10年。

另一方面，研制突发性传染病疫苗还有一个短板，即疫苗进入2期和3期临床试验(有时是在1期)时，疫情可能已经得到相当程度的控制，并且消失，因而很难有大量受试者参与疫苗试验。这也是为何2003年已经进入人体试验第1期的SARS疫苗停下来的重要原因之一。同时，新冠病毒还有变异的可能。对于变异病毒，原先研发的疫苗是否依然有效和安全，也需要重新验证。

中国疾病预防控制中心主任高福对疫苗研发的回应是：“我可以拍着胸脯讲，这个疫苗肯定会成功的。我们要相信科学、相信人类集体智慧结晶的结果——知识，也就是认知。这个知识告诉我们，(对于)这样的病毒，疫苗是能开发出来的。”

中国科技部的回应是，新冠病毒是一个新型的冠状病毒，在疫苗研制方面，为了提高成功率，正在并行推进多个技术，以便能够早日实现疫苗研发的成功。

在抗新型冠状病毒疫苗的研制中，唯一不能确定的，就是要用多长时间才能研制出来。但愿这个时间不会太长。